El torneo de Primera División 1922 quedó en la historia de la institución como el primer campeonato de liga que obtuvo Independiente; alcanzó el primer puesto con cuatro puntos de ventaja con respecto al segundo, que fue River Plate. La Tricolor necesitaba obtener puntos ante los cafeteros para mantenerse en la tercera plaza. Un año después, en las mismas fechas navideñas debido al apretado calendario de la Liga española, el número de selecciones autonómicas aumentó y Cataluña volvió a jugar, en esta ocasión ante selección de Nigeria, el 22 de diciembre de 1998. El resultado fue una victoria por 5-0 ante 54.000 espectadores, y durante ese año se constituyen iniciativas como la Plataforma Pro Seleccions Esportives Catalanes para reclamar la presencia de Cataluña como selección internacional en todos los deportes, dentro de un contexto en el que las formaciones nacionalistas PNV y CiU solicitaron la oficialidad de las selecciones de País Vasco y Cataluña. De igual manera, el Rojo obtuvo el campeonato dos fechas antes del final, tras ganarle 1-0 a Racing Club. Así, camisetas baratas futbol el Rojo era campeón por primera vez en la etapa profesional del fútbol argentino. En 1937 arribaron al club dos goleadores más; Vicente de la Mata y Emilio Reuben, que completaron una de las delanteras más explosivas de todos los tiempos; entre 1937 y 1939 marcaron 323 goles tomando en cuenta sólo el campeonato, convirtiéndose en la delantera más goleadora del fútbol argentino.
La delantera letal que tenía el equipo, compuesta por Manuel Seoane, Luis Ravaschino, Zoilo Canavery, Alberto Lalín y Raimundo Orsi tenía un juego «endiablado», con gran poder ofensivo y un alto vértigo en ataque. En 1939 el ataque fue reforzado con Juan Maril, y los Diablos Rojos lograron el bicampeonato, marcando 103 goles en 34 juegos. Contó un ataque demoledor que sumó 97 goles, casi el doble de lo que había logrado el segundo. Aquel partido se fue al tiempo suplementario sin goles, donde el Inter metió el gol de la victoria por medio de Mario Corso en el minuto 110, dejando sin copa más importante a Independiente. En este rubro el referente era el arquero Fernando Bello, que por mucho tiempo fue también el arquero titular de la Selección Argentina. En ella participaron los equipos más importantes de Argentina y Uruguay. En 1923 el club Third Lanark proveniente de Escocia realizó una gira en Argentina y se enfrentó a Independiente, siendo este el primer duelo del Rojo contra un equipo europeo.
↑ «Solidaridad del Bayern con los refugiados: donaciones, replicas camisetas futbol campamentos deportivos y ayuda a los niños.». ↑ «Aprobada la ampliación del Etihad Stadium del Manchester City». Hay que reflexionar acerca del potencial inexplorado en los formatos actuales de competición en el fútbol”. Aún acoplando las últimas incorporaciones y fundamentos de base, encajó dos nuevas derrotas denotando la dificultad y trabajo que definirá la temporada y el objetivo de la permanencia. En 1948 el club realizó su primera gira internacional fuera de Sudamérica, incursionándose en México para enfrentarse a rivales como Atlante, León y las Chivas de Guadalajara. El 23 de julio de 1930 se funda, en el Café Norat de la Rambla, el Gerona Fútbol Club sobre las bases de la extinta U. D. Gerona, gracias al empeño de un grupo de entusiastas como: Albert de Quintana de León (primer presidente del Girona FC), Andreu de Benito, Manuel de Chopitea, Lluís Ribas, Josep Maria Pla Dalmau, Francesc Figueras, Joaquim Medrano, y otros. En la campaña 2001-02 logra subir de nuevo a Segunda División B tras quedar primer clasificado en la liguilla disputada contra el Club de Fútbol Palencia, Club Deportivo Artístico Navalcarnero y la Sociedad Deportiva Compostela «B».
En 1946 se fue Arsenio Erico a Nacional de Paraguay, su club de origen. Erico volvió a consagrarse goleador del torneo con 40 goles. El goleador fue Erico, con 43 goles en esos 32 partidos. El «paraguayo de oro» se fue del Rojo habiéndose convertido en el mayor goleador de histórico de Independiente y del fútbol argentino con 295 goles. Pronto cambiaría su color en la camiseta por un azul celeste, que se oscurecería coincidiendo con la celebración del segundo Mundial de fútbol celebrado en 1934 en Italia. La copa de 1926 vino acompañada de su segundo campeonato de liga, superando por apenas un punto al ubicado en segunda posición San Lorenzo. En esos tiempos Independiente ya era considerado uno de los equipos grandes del país, lo cual fue reconocido por la AFA en 1937, cuando le otorgó a Independiente el poder de «voto proporcional» junto a Boca Juniors, Racing Club, River Plate y San Lorenzo, los otro cuatro grandes. Finalizó en la segunda ubicación de los campeonatos de 1932, 1934, 1935 y 1937, siempre quedándose a un paso de gritar campeón.